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三阴性乳腺癌最新研究成果汇总,抗癌管家

文章作者:疾病预防 上传时间:2019-05-09

原标题:三阴性乳腺癌只能化疗?这些治疗手段指日可待

乳腺癌是威胁女性健康的主要肿瘤之一,而占据乳腺癌病理类型10.0%~20.8%的三阴性乳腺癌的预后较其他类型更差。过去,转移性三阴乳腺癌的治疗手段比较匮乏。随着药物研发及临床研究的开展,mTNBC的治疗手段也在持续的增多当中。尤其最近,新型药物呈爆发式增长。以下是全球肿瘤医生网为乳腺癌患者总结的关于最近mTNBC治疗研究进展更新的精要内容。乳腺癌患者如想进一步了解最新治疗进展及获取权威专家诊疗方案,请致电或登录全球肿瘤医生网。

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三阴性乳腺癌(TNBC),医生听闻这个诊断,几乎都会皱眉,相比其他亚型,它的治疗手段较少,化疗是唯一有效的治疗方式。

双药化疗

抗癌管家提示:对于很多乳腺癌患者来说,如果是三阴性类型,也许意味着常规的乳腺癌类靶向药物就无法服用了。其实还是有很多靶向药是有机会服用的,抗癌管家借此篇文章为大家做详细介绍。抗癌管家是专门帮助广大癌症患者提供前沿抗癌资讯的互助平台,现已开通患者交流群,欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-你身边的抗癌专家。

这种特殊亚型,因雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体(HER2)这三个靶点均为阴性表达,让医生无从下手。

在2期tnAcity研究中,与其他化疗方案相比,蛋白结合型紫杉醇 卡铂一线治疗转移性TNBC患者,可以将疾病进展或死亡风险降低40%。

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种特殊的类型的乳腺癌,占乳腺癌总确诊的15%~20%。TNBC是指免疫组织化学染色雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性的乳腺癌,具有独特的生物学特性和临床病理特征。其肿瘤异质性很高,临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。由于没有相应的激素受体或HER2表达,因此内分泌治疗、抗HER2靶向治疗及化疗均不能成为TNBC的有效的治疗方法。虽然TNBC还没有批准的靶向治疗,但是分子谱分析已经发现了几个潜在的分子靶点并开展了相应的临床研究。然而,早期的结果不大令人满意,主要和肿瘤内外的异质性及耐药有关。

雪上加霜的是,三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的10%-16%,发病年龄较非TNBC小,局部复发和远处转移快,死亡率高,目前无针对TNBC的系统的治疗指南,没有个体化治疗方案,哪种药物对三阴性乳腺癌反应较敏感也尚不清楚……

白蛋白紫杉醇 卡铂和吉西他滨 卡铂两组的有效率分别为72% vs 40%。

1 TNBC临床病理特征

三阴性乳腺癌这么遭人“恨”,难道真就没人“整治”得了它?

白蛋白紫杉醇组较吉西他滨组的无进展生存期延长1.4个月,差异有统计学意义。

TNBC占所有确诊乳腺癌的15%~20%,年轻女性(小于40岁)多发,黑人多于白人,在非洲或西班牙比较盛行【1-2】。其病理类型以浸润性导管癌常见,肿瘤异质性高,分化低,增殖扩散快,负荷大,临床复发转移早,预后差。TNBC的5年生存率约为70%,远远低于非三阴乳腺癌(NTNBC)的5年生存率(80%)。TNBC较少发生单纯骨转移,NTNBC也容易发生肝、肺转移。

靶向药使用,可能不远了

安全性方面,含白蛋白紫杉醇方案的耐受性也更好。

2 TNBC的亚型分类及命名

  1. PARP抑制剂

专家表示,没有理由不将白蛋白紫杉醇 卡铂作为mTNBC双药化疗的治疗方案之一。

一项来自21个研究中心的乳腺癌患者基因表达谱分析的数据集显示,TNBC可分为7个亚型(6个可定义亚型和1个不稳定亚型)【3】。具体包括基底细胞样(BL)、间充质样(M)、间充质干细胞样(MSL)、腔面雄激素受体表达型(LAR)、免疫调节型(IM)和不稳定型(UNS),其中BL又分为BL1和BL2(表1)。

2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)上,宾州大学阿博拉姆逊癌症中心一项III期临床试验显示,一种叫奥拉帕尼的靶向药在治疗HER2阴性转移性乳腺癌和BRCA突变乳腺癌上,效益明显优于标准化疗,能更好改善这类患者无进展生存期。研究者认为,奥拉帕尼或许能用于BRCA突变以及三阴性乳腺癌患者。

Olaparib

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“的确,这一药物有希望成三阴性乳腺癌新的治疗手段。”天津医科大学肿瘤医院张瑾教授说,事实上,奥拉帕尼已在中国上市,但获批适应证是卵巢癌。

根据OlympiAD研究,奥拉帕尼可以使BRAC基因突变的Her-2阴性乳腺癌患者获益(包括ER和/或PR阳性及三阴乳腺癌)。奥拉帕尼的安全性与既往研究类似,未见不可预期的副反应发生。

3 TNBC相关的信号通路、靶点及抑制剂

别急,奥拉帕尼针对BRCA1突变的三阴性乳腺癌的Ⅲ期多中心试验已在国内开展,天津医科大学肿瘤医院是这项研究的参与中心之一,目前已完成患者纳入,正在随访阶段。

该研究随机入组了302名患者,205名随机入奥拉帕尼组,91名接受卡培他滨、艾日布林、诺维本等单药治疗。

3.1 酪氨酸激酶受体(RTK)信号通路

张瑾教授说,目前随访中的是将奥拉帕尼用于晚期三阴性乳腺癌一线治疗,即复发或转移三阴性乳腺癌;对于三阴性乳腺癌术后辅助治疗,是否能够联合或序贯奥拉帕尼,延长无病生存期,也在临床研究中。

奥拉帕尼组患者接受300mg bid的奥拉帕尼治疗,直到病情进展或不能耐受。

RTK是细胞信号传导通路中必不可少的组成部分,在自分泌和旁分泌细胞信号交流中起着至关重要的作用,RTK参与细胞增殖和分化,调控细胞的生长和代谢,促进细胞的存活和凋亡【4-5】。

  1. AKT抑制剂

主要研究终点为PFS,次要研究终点为总生存、客观缓解率和3度以上不良反应。

3.1.1 表皮生长因子受体(EGFR)及抑制剂

三阴性乳腺癌中,PI3K/AKT信号通路常因PIK3CA或AKTI突变和PENTI-3的改变而激活,且三阴性乳腺癌常伴有PTEN的缺失,并且与AKT通路激活高度相关。研究者于是尝试应用AKT抑制剂。

治疗组与对照组的PFS分别为7.0个月和4.2个月,ORR分别为60%和29%。

EGFR是一种膜蛋白,它在TNBC中的表达明显高于NTNBC。另外,研究还发现,EGFR和肿瘤的增殖、侵袭和血管形成密切相关,其过度表达在基底样型TNBC中尤为常见,与临床预后成明显负相关【6】。一些针对EGFR的药物已经在临床上应用,包括单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)和小分子激酶抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼)。然而,尽管取得了一些初步成效,这些药物在临床上的应用仍有限。有研究发现西妥昔单抗在治疗TNBC前后肿瘤大小并没有显著变化,进一步研究发现AKT和人表皮生长因子受体3(HER-3)信号通路由于负反馈被激活,因此产生耐药【6-7】。有研究报道,西妥昔单抗联合化疗药物和PARP抑制剂(PARPi)可以完全根除乳腺癌干细胞,观察200多天没有复发【8】,证明尽管单药耐药,联合治疗仍能获得满意的结果,抗EGFR治疗依然有效。

2018年ASCO报道了这项研究:将AZD5363(Capivasertib)联合紫杉醇对照安慰剂联合紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌。

Ipatasertib

3.1.2 血管内皮生长因子受体(VEGFR)及抑制剂

这是项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验(PAKT研究),结论认为:Capivasertib以往用于不加选择的癌症患者(如晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等),治疗疗效并不理想。如果结合基因突变,疗效会显著提高。

Ipatasertib是一种口服AKT抑制剂。目前正在研究使用Ipatasertib治疗PI3K / Akt通路异常的癌症,包括三阴性乳腺癌。

VEGF在乳腺癌中的表达明显高于正常的乳腺组织。VEGF的特异性抑制剂贝伐珠单抗以及与血小板衍生生长因子(PDGF)的共同抑制剂舒尼替尼均有在TNBC中的相关研究。尤其是舒尼替尼,研究发现它能够通过VEGF信号通路抑制血管生成,从而减小TNBC异种移植肿瘤体积。贝伐珠单抗是VEGF的特异性抑制剂,Ⅲ期临床试验还研究发现,贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗可在很大程度上延长患者的无进展生存期(PFS)(PFS从5.9个月提高到11.8个月)及化疗缓解率,但对总生存率(OS)没有影响【9-10】。与此一致的是最近完成的CALGB40603试验(NCT00861705),其表明贝伐珠单抗和普通化疗相比能显著增加Ⅱ、Ⅲ期TNBC临床缓解率(59%比48%),但还不清楚是否对PFS和OS有影响。

另一项是:Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者,是随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究。

其中Lotus试验的结果表明,ipatasertib与紫杉醇联用可以改善既往未接受过系统治疗、且不能接受手术的局部晚期或转移性TNBC患者的无进展生存期。在PI3KCA/AKT1/PTEN突变的患者中,效果更加显著。

3.2 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路

Ipatasertib是一种高选择性的pan-AkT抑制剂,靶向作用于AkT1/2/3。该研究早在2017年《Lancet Oncol》上报告了主要研究终点无进展生存期(PFS)结果:

2017年8月8日,《Lancet Oncol》杂志刊登多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2期LOTUS试验结果显示,与安慰剂比较,AKT抑制剂ipatasertib可以延长三阴性乳腺癌患者无进展生存时间。

MAPK信号通路调控着肿瘤增殖和生存,有研究发现它在TNBC的发生、发展中被异常激活,该途径的过度激活可能使三阴性乳腺癌细胞获得增殖失控及抗凋亡的能力【12-14】。已有研究证实,丝裂原活化蛋白激酶表达激酶1/2(MEK1/2)和ERK2是PFS和OS的危险因素【15-16】。MEK1/2抑制剂在实体肿瘤Ⅰ期临床试验中取得的疗效甚微,这是因为MEK1/2抑制剂在灭活MAPK的同时激活了RTK信号通路。此外,一些TNBC细胞还具有磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)和MEK双激活通路,所以必须同时用两个通路的抑制剂才有可能抑制肿瘤细胞。GSK1120212临床试验正在验证MEK联合其他靶点的抑制剂及化疗药物来治疗TNBC。

中位PFS分别为6.2和4.9个月。

中位随访时间方面,ipatasertib组10.4个月、安慰剂组10.2个月。中位无进展生存时间方面,ipatasertib组6.2个月、安慰剂组4.9个月。48名PTEN表达水平低患者中,ipatasertib组的中位PFS为6.2个月、安慰剂组中位PFS为3.7个月。

3.3 磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳动物靶标雷帕霉素(PI3K/AKT/mTOR)信号通路

本次报告Ipatasertib组总生存期(OS)显著高于紫杉醇组(23.1月vs. 18.4月),支持了正在进行的Ⅲ期临床试验。

目前使用Ipatasertib治疗三阴性乳腺癌仍有很多问题有待解答,期待Ⅲ期临床研究结果的尽快公布。

PI3K/AKT/mTOR信号通路控制着肿瘤的增殖、代谢、生存和运动,并且和MAPK信号通路有频繁的信号交流【16-17】。AKT在细胞的死亡中起至关重要的作用,然而,mTOR则在转录、蛋白翻译、细胞生存和生长发挥重要的调节作用。约60%的TNBC患者中可以看到PI3K信号通路过度激活。一项刚完成的Ⅰ期临床试验证实,使用PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂联合化疗可以很大程度上延长转移性TNBC患者的PFS(表2)【18】。PI3K被抑制的TNBC对PARP抑制剂更加敏感,表明可以将PI3K抑制剂和PARP抑制剂联合应用【19】。

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