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【澳门威尼斯城赌场】肺血栓栓塞症治疗的10个地

文章作者:疾病预防 上传时间:2019-05-12

原标题:2018 ISTH/NCCN指南更新速递:DOACs剑指肿瘤相关血栓

非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药物一经问世便引起临床医生和患者的关注。与长久以来使用的传统抗凝药物 VKA 不同,作为新一代抗凝药物的 NOAC 被寄予更多希望,其出血不良事件也格外受到关注。在美国,使用利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等 NOAC 出血的诉讼不时出现在媒体报道中。那么,NOAC 的安全性到底如何,我们应该如何控制 NOAC 使用过程中的出血风险?

原标题:肺血栓栓塞症治疗的10个方面:还有比这更全面的吗?! 近日,《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》正式发布,对肺栓塞的治疗做了详细而全面的论述。本文节选其中的推荐意见,供大家参考。 一般支持治疗 ➤对于急性PTE,若血流动力学稳定,在充分抗凝的基础上,建议尽早下床活动。 抗凝治疗 1.急性期抗凝治疗 ➤临床高度可疑急性PTE,在等待诊断结果过程中,建议开始应用胃肠外抗凝治疗(普通肝素[UFH]、低分子肝素[LMWH]澳门威尼斯城赌场,、磺达肝癸钠等)。 表1 常用LWMH和磺达肝葵钠的使用 ➤一旦确诊急性PTE,如果没有抗凝禁忌,推荐尽早启动抗凝治疗。 ➤急性PTE,初始抗凝推荐选用LMWH、UFH、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班。 表2 直接口服抗凝药物的特点及其在PTE中的用法 ➤急性PTE,若选择华法林长期抗凝,推荐在应用胃肠外抗凝药物24h内重叠华法林,调节INR目标值为2.0~3.0,达标后停用胃肠外抗凝。 ➤急性PTE,若选用利伐沙班或阿哌沙班,在使用初期需给予负荷剂量;若选择达比加群或者依度沙班,应先给予胃肠外抗凝药物至少5d。 2.抗凝疗程 ➤有明确可逆性危险因素的急性PTE,在3个月抗凝治疗后,如危险因素去除,建议停用抗凝治疗。 ➤危险因素持续存在的PTE,在3个月抗凝治疗后,建议继续抗凝治疗。 ➤特发性PTE治疗3个月后,如果仍未发现确切危险因素,同时出血风险较低,推荐延长抗凝治疗时间,甚至终生抗凝。 ➤特发性PTE治疗3个月后,如出血风险高,建议根据临床情况,动态评估血栓复发与出血风险,以决定是否继续进行抗凝治疗。 偶然发现或亚段PTE的处理 ➤无症状偶然发现的PTE,若存在VTE进展危险因素或复发风险,建议给予至少3个月抗凝治疗,推荐应用与急性PTE相同的方案。 ➤亚段PTE,若存在相关临床症状,建议给予至少3个月的抗凝治疗,推荐应用与急性PTE相同的方案。 ➤亚段PTE(无症状且无下肢近端DVT),若VTE复发风险低,建议临床观察;若VTE复发风险高,建议给予至少3个月的抗凝治疗,推荐应用与急性PTE相同的方案。 复发性PTE或DVT的抗凝治疗 ➤抗凝治疗期间,出现VTE复发,建议首先积极寻找复发原因。 ➤使用口服抗凝药物治疗过程中,出现VTE复发,建议暂时转换为LMWH治疗。 ➤接受长期LMWH抗凝治疗过程中,出现VTE复发,建议增加LMWH的剂量。 急性期PTE的溶栓治疗 ➤急性高危PTE,如无溶栓禁忌,推荐溶栓治疗。急性非高危PTE患者,不推荐常规溶栓治疗。 表3 溶栓禁忌证 ➤急性中高危PTE,建议先给予抗凝治疗,并密切观察病情变化,一旦出现临床恶化,且无溶栓禁忌,建议给予溶栓治疗。 ➤急性PTE应用溶栓药物,建议rt-PA 50mg、尿激酶2万U/kg或重组链激酶150万U,2h持续静脉滴注。 表4 溶栓药物使用方法 ➤急性高危PTE,溶栓治疗前如需初始抗凝治疗,推荐首选UFH。 急性PTE的介入治疗 ➤急性高危PTE或伴临床恶化的中危PTE,若有肺动脉主干或主要分支血栓,并存在高出血风险或溶栓禁忌,或经溶栓或积极的内科治疗无效,在具备介入专业技术和条件的情况下,可行经皮导管介入治疗。 ➤低危PTE不建议导管介入治疗。 ➤已接受抗凝治疗的急性DVT或PTE,不推荐放置下腔静脉滤器。 急性PTE的手术治疗 ➤急性高危PTE,若有肺动脉主干或主要分支血栓,如存在溶栓禁忌、溶栓治疗或介入治疗失败、其他内科治疗无效,在具备外科专业技术和条件的情况下,可考虑行肺动脉血栓切除术。 特殊情况下PTE的诊断与处理 1.妊娠合并PTE的诊断和处理 ➤妊娠期疑诊急性PTE: 建议进行D-二聚体检测,若阴性可基本除外急性PTE建议行下肢CUS检查,一旦确诊DVT,即可按照VTE进行处理如下肢CUS检查阴性,临床仍高度怀疑PTE,建议行肺V/Q显像。 ➤妊娠合并急性PTE治疗: 妊娠期间抗凝药物首选LMWH,产后建议切换为华法林溶栓治疗仅限于危及生命的高危PTE。 2.恶性肿瘤合并PTE ➤恶性肿瘤患者疑诊急性PTE,D-二聚体检测阴性具有除外诊断价值。 ➤活动期恶性肿瘤合并PTE,建议给予LMWH抗凝治疗至少3~6个月。 ➤活动期恶性肿瘤合并PTE,在抗凝治疗3个月后,若出血风险不高,推荐延长抗凝时间,甚至终生抗凝。 3.PTE合并活动性出血 ➤急性PTE合并活动性出血,建议评估出血严重程度,并采取不同处理策略。 ➤活动性出血评估为小出血,建议在抗栓治疗同时积极进行局部处理。 ➤如活动性出血为大出血或临床相关非大出血,建议暂停抗凝治疗,并积极寻找出血原因,同时对出血原因进行治疗。 4.围手术期PTE ➤围手术期并发急性高危PTE: 若发生在手术1周内,不建议溶栓治疗,必要时考虑介入治疗若发生在手术1周后,若出血风险较低,建议考虑溶栓治疗。 ➤对于正在进行抗凝治疗的PTE患者,如需外科手术: 如使用华法林,且存在VTE复发高风险,无大出血风险,建议在术前5d停用华法林并进行桥接抗凝如接受胃肠外抗凝或桥接抗凝治疗:如使用UFH,建议在手术前4~6h停用。如使用LMWH,建议在手术前大约24h停用,术后24h重新启用。如进行高出血风险手术,建议在术后48~72h重新启用如使用DOACs抗凝:需要在术前暂时中断DOACs治疗的患者,不建议进行桥接治疗建议根据肾功能、药物半衰期、出血风险停用及重新启用DOACs。 5.PTE合并右心血栓 ➤建议首选超声心动图进行诊断并评估右心血栓的风险,同时鉴别非血栓性疾病。 ➤右心血栓,建议抗凝治疗至少3个月,并定期复查心脏超声,评估血栓变化和疾病风险。 ➤体积较大的右心新鲜血栓,建议UFH抗凝治疗,如出现血流动力学不稳定,严密监测下,建议行溶栓治疗。 ➤在有技术条件的情况下,建议外科取栓治疗适用于:体积较大的A型血栓;体积较大的C型血栓,并具有潜在堵塞右心房或右心室流出道的风险;骑跨于卵圆孔的右心血栓等。 6.血小板减少合并PTE ➤对于合并血小板减少的PTE患者,建议积极筛查血小板减少的病因。 ➤若有肝素接触史,4Ts评分是评估HIT临床可能性的有效工具4Ts评分为低度临床可能性,需寻找其他导致血小板减少的原因4Ts评分为中度及高度临床可能性,推荐检测HIT抗体。HIT混合抗体或IgG特异性抗体阴性,可除外HIT4Ts评分为中度及高度临床可能性,IgG特异性抗体阳性可确诊HIT ➤若诊断HIT: 建议停用UFH或LMWH,更换为阿加曲班或比伐卢定HIT早期不推荐应用华法林行初始治疗。当血小板恢复至150×10^9/L以上时,可启用小剂量华法林。胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少5d,直至达到目标INR。 ➤HIT不伴血栓形成,建议抗凝治疗至少4周;HIT伴血栓形成,建议抗凝治疗至少3个月。 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 1.疑诊CTEPH患者 推荐首选肺V/Q显像作为筛查方法,阴性可基本除外CTEPHV/Q显像阳性,建议进一步行CTPA、右心导管和肺动脉造影。 2.确诊CTEPH患者 若无抗凝禁忌,推荐终生抗凝治疗推荐进行手术评估,如能手术,首选PEA无法行PEA或术后存在残余肺动脉高压,建议应用靶向药物治疗无法行PEA或术后存在残余肺动脉高压,如具备专业技术条件,建议介入治疗。 VTE的预防 1.外科手术患者的VTE预防 ➤外科手术患者,建议应用Caprini评分,进行VTE风险分级。 ➤外科手术患者,推荐术后早期活动。 ➤外科手术患者,如不存在高出血风险:VTE风险为低度(Caprini评分1~2分),建议应用机械预防;VTE风险为中度(Caprini评分3~4分),建议应用药物预防或机械预防;VTE风险为高度(Caprini评分≥5分),推荐应用药物预防,或建议药物预防联合机械预防。 ➤具有VTE风险患者,如果同时存在较高大出血风险或出血并发症:推荐应用机械预防,如出血风险降低,改用药物预防或与机械预防联用。 ➤多数VTE高风险患者,建议药物或机械预防至术后7~14d。对于合并恶性肿瘤的外科手术和骨科大手术患者,建议延长预防时间。 ➤外科手术患者,不建议应用下腔静脉滤器作为VTE的一级预防。 ➤出血可能会导致严重后果的外科手术(如颅脑、脊柱手术等),建议应用机械预防。当VTE风险为高度(如因恶性肿瘤行开颅术),如出血风险降低,建议改为药物预防联合机械预防。 2.内科住院患者的VTE预防 ➤内科住院患者,建议应用Padua评分,进行VTE风险分级。 ➤内科住院患者,推荐早期活动。 ➤VTE高风险的内科住院患者: 不存在高出血风险,推荐应用药物预防存在高出血风险,推荐应用机械预防。 ➤活动期恶性肿瘤患者,如无其他VTE风险: 单纯接受化疗,不推荐常规预防留置中心静脉导管,不推荐常规预防。 ➤多数VTE高风险的内科住院患者,建议药物或机械预防7~14d。 以上内容摘自:中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南. 中华医学杂志, 2018. 98: 1060-1087. 本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

编者按

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全球血栓和止血领域最重磅的学术会议——第 27 届国际血栓和止血大会(ISTH)刚刚在爱尔兰落幕。本次会议,肿瘤相关血栓及直接口服抗凝药(DOACs,又称新型口服抗凝药物 NOACs)在该领域的应用成为了关注焦点之一。大会科学与标准委员会(SSC)推出新指南,多项相关研究也在会上亮相。

指南与循证:NOAC 是相比华法林安全性更优的抗凝选择

丁香园特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授,为您深入分析指南更新要点,细说最新研究证据,详解 DOACs 进军肿瘤血栓领域的历程与前景。

数十年来,华法林一直是唯一的口服抗凝药物,其临床获益已得到充分的验证。但使用华法林发生出血较多,特别是颅内出血。这使其应用受到很大限制。经过大规模与华法林相比较的临床试验,欧洲、美国以及我国最新的房颤指南都明确指出 [1-4],NOAC 疗效不劣于、甚至优于华法林,且具有更好的安全性,尤其是具有更少的颅内出血风险、致死性出血风险等。这在现有的四种 NOAC 的 III 期研究中都已得到证实。而且在上市后前瞻性观察性研究 (如 XANTUS、XANAP、XAPASS) 和其他真实世界数据研究中也获得了一致的验证 [5-9]。各国指南都明确指出,从疗效和安全性总体评价来看 NOAC 与华法林相比是更优的抗凝选择。

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患者特征:影响抗凝药物出血风险的重要因素

指南更新:DOACs 推荐级别上升,剑指肿瘤 VTE

不容置疑,任何抗凝药物都有一定的出血风险。NOAC 在抗凝的临床试验和临床实践中,都有发生出血的情况。从房颤患者卒中危险(CHA2DS2-VASc)和抗凝出血危险评分可看出,出血和血栓很多危险因素相同,例如老龄和血栓栓塞史,既是卒中同时也是出血的重要危险因素 [2,3]。研究表明,随着 CHADS2 评分增加,大出血风险也随之增加 [7]。

与既往指南相比,本届 ISTH 科学与标准委员会(SSC)新指南对肿瘤相关静脉血栓栓塞(VTE)的治疗推荐无疑做出了重大调整:

在 NOAC 的Ⅲ期研究中,利伐沙班的 ROCKET AF 研究纳入了卒中风险很高的人群 [5],平均 CHADS2 评分为 3.5,利伐沙班组大出血发生率为 3.6%/年。而在上市后的真实临床实践中,患者 CHADS2 评分总体相对较低。XANTUS、XANAP及 XAPASS研究中平均 CHADS2 评分仅分别为 2.0、2.3 和 2.2,利伐沙班大出血发生率分别为 1.7%/年、1.5%/年和 1.02%/年 [5,7-9]。由于出血风险增高者发生卒中的风险往往也高,这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。

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在真实世界数据研究中,还发现了一个现象:凡是根据说明书使用较低剂量 NOAC 的患者,出血和死亡的发生率都高于使用标准剂量的患者。唯一的解释是使用低剂量的患者有更多的合并疾病,病情更加复杂。因此,我们需要从每个患者的具体情况出发来判断抗凝治疗的获益。只要具备抗凝适应证就应进行抗凝治疗,不应将出血风险增高视为抗凝的禁忌 [1-3],而最关键的是如何对出血风险高危的患者进行管理。

相比 2015 ISTH 肿瘤 VTE 诊治指南首推 LMWH、二线推荐华法林,本次指南推荐将肿瘤患者划分为低出血与高出血风险两类,对于低出血风险者,首推 DOACs,LMWH 作为可接受替代方案;而对于高出血风险者,推荐 LMWH,DOACs 同样是可接受方案。可见,DOACs 地位大大提升,获得与 LMWH「平起平坐」的一线推荐地位,华法林则不再被优先推荐。

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此外,2018 ISTH 指南强调医患共同决策,个体化抗凝,这无疑利好于口服方便、患者依从更佳的 DOACs。需要指出,仅有利伐沙班与依度沙班因在肿瘤人群中具有直接证据而得到推荐,体现出指南严格基于循证的态度。

图 1. 利伐沙班Ⅲ期和Ⅳ期研究中 CHADS2 评分与大出血发生率 [5-9]

无独有偶,2018 版美国国家综合肿瘤网络(NCCN)肿瘤相关 VTE 指南 3也推荐,对于拒绝或者不耐受 LMWH 治疗的患者,选择 DOACs(利伐沙班、依度沙班)是合理的。该指南还指出,患者可能因为注射痛苦、不方便且价格昂贵而拒绝或不适于应用 LMWH,并造成长期 LMWH 治疗依从性差。

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合理用药:控制 NOAC 出血风险的重要措施

DOACs 开拓新领域,肿瘤 VTE 患者的福音

对于卒中和出血高危的房颤患者,需要通过抗凝治疗来预防栓塞的发生,但如何降低出血风险呢?这需要我们根据患者的情况合理的使用药物。对于出血风险增加的患者,首先应注意筛查并纠正增加出血的可逆性危险因素,例如将血压控制在安全的范围内、避免合用一些可能增加出血的药物等 [1-3]。

VTE 堪称肿瘤患者的「定时炸弹」,是肿瘤患者仅次于肿瘤进展本身的第二大死亡原因 4,且发病率呈逐年升高趋势 5。多项研究显示,合并 VTE 的肿瘤患者远处转移更多、生存更差、住院时间与治疗花费也显著增加 6-9。

对于不可纠正的一些高出血风险,要根据指南合理选择药物的品种和剂量。例如,对于肾功能不全患者,不同的 NOAC 的用法用量指南有详细的推荐。在 2018 EHRA 指南中,对 NOAC 治疗前、治疗中和特殊人群使用进行了详细的推荐指导[10]。这些都需要我们仔细学习,并且在临床工作中根据病人的情况细心评估、权衡。

抗凝治疗是肿瘤相关 VTE 治疗策略的基础,CSCO 肿瘤相关 VTE 预防与治疗中国专家指南明确推荐,深静脉血栓(DVT)抗凝治疗疗程至少 3~6 个月,肺栓塞(PE)至少 6~12 个月 10。

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DOACs 作为抗凝药物后起之秀,也是目前研究的热点,包括 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及 IIa 因子抑制剂达比加群等。其中,Xa 因子是内源性和外源性凝血途径的共同路径,抑制 1 单位 Xa 因子即可抑制 1000 单位凝血酶生成,抗凝高效。此外,Xa 因子抑制剂不直接影响血小板凝聚,也不抑制已生成的凝血酶,故不影响其发挥正常的生理性止血作用 11。

图 2. 不同 NOAC 的不同肾功能推荐剂量[10]

利伐沙班作为首个 Xa 因子抑制剂,目前在国内已拥有髋膝关节置换术后 VTE 预防、VTE(DVT&PE)治疗、非瓣膜房颤卒中预防多个适应证。但仍在积极探索更多的方向,肿瘤相关 VTE 防治即为其中之一。

*高出血风险患者 2×110 mg。

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